温州是宋元南戏的故乡，乡间每年演出社戏一、二次，甚或三、四次。他小时最爱看戏；常演的剧目，如《琵琶记·吃糠》、《荆钦记·见娘》、《西厢记·拷红》，他看得最多最熟，印象最深。
他在省立第十中学读三年级时，因为参加温州的五四运动，与同学们常上街宣传抵制日货，被校方勒令退学，只好转学瑞安县立中学，寄居在孙诒让（仲容）家。孙家藏书很多，一般不能借阅，但偶而也能从下一代手里看到仲容的部分手校本和讨论学术的信札。深佩他们学问的渊博和治学态度的严谨。
1925年他考入南京东南大学中文系。词曲课由曲学大师吴梅教授指导。他课外常向吴梅请教，向他借书。吴梅的百嘉室收藏明嘉靖、隆庆间刻本的传奇达百种以上，他就在那儿看过李玉的《一（文钱）、人（兽关）、永（团圆）、占（花魁）》与吴柄的《粲花五种》。他还参加吴海组织的潜社，从事诗词与散曲习作。并在闻一多教授指导下从事话剧与新诗的习作。但主要的是想从事治曲。当时吴梅对他说：“治曲当从元人入手”。这话影响了他一生的学术事业。
1927年东南大学停办，王季思在家乡的瓯海中学任教。因参预国民党左派活动，反对西山会议派，在“四一二”事变后，与十中学生蔡雄、苏中常一起被捕。后经亲友保释重返南京。东大已改名第四中山大学。后又改名中央大学。毕业之后在浙、皖、苏几所中学教书，在松江女中最久。他添购了一些图书，从元曲中的方言俗语，也从笔记小说中探索元剧本事的来源。但“八一三”战事起，上海沦陷，他的书房“翠叶庵”也被炮火摧毁。他仓皇出走，只带了《元曲选》与《西厢记》。回温后，先与杭州美专一些流亡温州学生组织宣传队深入山区，宣传抗日。后在省立处州中学任教。有一位同事郭莽西离校失业，他介绍他为书店办——《战时中学生》月刊，并帮他筹备创刊，写了一些文章。不久郭去金华的国民出版社当编纂。这时候，他以多年之功完成了《西厢五剧注》，由部办的龙吟书屋出版，风行一时，压倒了一向流行的金圣叹评本《西厢记》。因为他对《西厢》的作者与曲文作了详尽的考证、校勘与方言俗语的详尽注释。尤其是文中方言俗语的注释，这些方言中甚至有些蒙古语、汉蒙混合语、各地民间口语、歌谣，不象典故可以查书，他是硬读了大量金元杂剧、说唱散曲、笔记小说、歌谣，把方言俗语连同例句相互对读比照，才得出正确的含义。这本《西厢五剧注》以暖红室复到凌＊初本为底本，吸收了多本的长处。1948年，修订注释，整理定名为《集评校注西厢记》，由上海开明书店出版。1954年经第三次修订，由上海新文艺出版社出版《（西厢记）校注》第一版。由于1958年弘治等本发现，又重加校补，由中华书局出版新一版《（西厢记）校注》。1963年又重印6次。1978年发表《第四次（西厢记）校改本补记》。多次重印新版，各版都有所丰富、补充或改正。各版共印了一百多万册，影响很大。
从40年代初开始，直到48年之春，他相继在浙大龙泉分校、杭州浙江大学、杭州之江文理学院教书。1948年夏从杭州调广州中山大学任教授，一面从事古典文学的教学，一面继续研究古代戏曲作家及其作品。陆续写有关《西厢记》的学术论文16篇左右。建国后，他不断研读马列主义著作，运用马列主义与毛泽东思想来分析、评论中国古代文学。1955年《从＜莺莺传）到晒厢记＞》一文已从男女平等、自由恋爱的观点来分析《西厢》的思想主题、人物性格、语言文采等方面的成就。文革期间靠边站，更深入学习恩格斯《家庭·私有制和国家的起源》等马列经典著作，写出了《从＜凤求凰＞到＜西厢记＞》一文，更从《凤求凰》《昭君怨》到《白头吟》、《莺莺传》，又从《董西厢》直到王《西厢》的主题发展、人物塑造、艺术语言与情节构思方面的创造性发展，分析了爱情、婚姻在各个不同历史时代的形式与不同的实质内容。
1962年王季思应教育部之聘，与游国恩等三教授共同主编《中国文学史》。前后3年，多次修订后出版。对国家的学术事业作出贡献。
建国以来，他撰写了有关关汉卿、王实甫与高则诚《琵琶记》、孔尚任的《桃花扇》的论文。从他的《玉轮轩曲论》等论著中可以看出他研究戏曲的思想轨迹。他还校定关汉卿戏曲集，写了《关汉卿和他的杂剧》，1954年发表于《人民文学》。他第一个断定：“即就（关汉卿）这仅传的15种杂剧看，它的内容包涵的丰富和艺术创作上的造就，确是达到了空前的高度；不但使他同时的马致远、白仁甫为之黯然失色；即明清两代的南戏传奇作者，也没有人能够全面越过他的成就。”由于他首先确认关汉卿是元代最杰出的杂剧作家，使关汉卿在1958年被世界和平理事会确定为世界文化名人，受到世界人民的纪念。这时候，他的治学范围还扩大到古典诗词方面，对李白、苏拭、柳永、李清照等都写过出色专文，结集成《玉轮轩古典文学论集》。
从50年代开始，他还主编《中国十大古典悲剧集》、《中国十大古典喜剧集》，因此他成为国务院古籍整理规划小组成员，也成为国务院学位委员会第一届学科评议组成员。他为培养青年付出了心力，也从青年一代的美好心灵中吸取精神营养。近40年来，他与学生们合作，写出了《桃花扇校注》、《十大悲剧》、《十大喜剧》、《元杂剧选》、《元散曲选》、《中国戏曲选》，带出了一批又一批学术骨干。
他又是一个诗人，早年就主张对古典诗词进行改革，试写新体（格律）诗。1941年有《越风》集出版，后并入《翠叶庵乐府》。后来又编成《玉轮轩诗词》。合成一编《王季思诗词录》，于1981年由浙江人民出版社出版。文化大革命时，被凶残的殴打，打断了三根肋骨，使肠子窜上胸腔，在医院折腾了几个月才捡回了一条生命。他仍带领着他的那群博士、硕士研究生们要把文革中失去的时间夺回来。十年中他们就一起编出了三百多万字书稿出版。他亲自动脑筋选目、定本，参与校勘、注释、眉批、集评、撰写或修订题解、前言。可以说，这最后十多年是他最辛苦，也最愉快，最能出成果的时期，出书、育人最丰富的黄金的晚年！
